Kufonisia je stalno naseljena još od praistorije. Iskopavanja u oblasti Epano Mili-(Gornja Vodenica) iznela su na svetlost dana važne iskopine iz rane faze Kikladske civilizacije. Najvažnija od njih je jedna posuda u obliku tiganja sa izrezbarenom zvezdom koja se čuva i danas u muzeju u Naksosu. Drugo iskopavanje na južnoj strani istočne obale je otkrilo nalaze iz helenističke i rimske epohe. Keros koji je prekoputa i vredi ga posetiti je takođe bio bitan centar kikladske culture 3000-2000 pne. Kroz vekove koji su prolazili i Kufonisia je bila podlozna istoj sudbini kao i ostala ostrva Kiklada, koje su napadali gusari. Puno puta su menjali upravu Turci i latinski vladari.Stanovništvo je,nekad iz potrebe a ponekad i po izboru,sarađivalo sa gusarima Maniatima koji su koristili zaliv između gornjeg i donjeg Kufonisia kao sigurno utočište.